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IL TRATTAMENTO ANTIBIOTICO PER INFUSIONE VENOSA LOCO-REGIONALE RETROGRADA NELLE INFEZIONI DEL PIEDE DIABETICO

Giornale Italiano di Diabetologia

Polignano R, Vannucchi PL, Monaldi ML, Li Gobbi R, Sassi R Medicina Interna II: Modulo di Angiologia e Modulo di Diabetologia Ospedale S.Maria Nuova Firenze - Azienda USL 10

Introduzione Il piede diabetico rappresenta una delle piu' gravi ed invalidanti complicazioni della malattia diabetica. La genesi multifattoriale, neurovascolare, infettiva e osteoarticolare ne rende difficile sia la prevenzione che la cura. In molti casi, la comparsa di infezione dei tessuti molli e di osteomielite costituisce il segno di una situazione ingravescente che puo' portare alla gangrena con conseguenti amputazioni piu' o meno estese. E' stato osservato che il rischio di amputazione nei pazienti diabetici e' da 10.3 al 13.3 volte maggiore che nei non diabetici (1). E' stata inoltre trovata un'elevata correlazione tra infezioni da gram negativi e amputazioni maggiori (2). La comparsa delle prime avvisaglie di infezione costituisce pertanto una situazione ad alto rischio che rende indispensabile una terapia antibiotica precoce e adeguata, che riesca soprattutto a concentrare nel sito d'infezione un'alta percentuale di farmaco (3). Una tecnica usata in campo anestesiologico per l'anestesia loco-regionale (tecnica con blocco di Bier), e' stata recentemente utilizzata anche nel trattamento dell'ischemia critica degli arti inferiori (4,5,6,7) e consiste nell'infusione di un farmaco in una vena del piede dopo aver occluso sia il circolo venoso che quello arterioso con un manicotto al di sotto del ginocchio. Grazie a questo tipo di approccio terapeutico, il farmaco infuso e forzatamente distribuito nel letto microcircolarorio, fuoriesce negli spazi interstiziali. La peculiarita' della tecnica sta proprio nella possibilita' di vincere le resistenze dei capillari arteriolari, aumentando la pressione nelle venule, favorendo quindi la filtrazione e diffusione delle molecole nell'interstizio (8) per ottenere una piu' alta concentrazione tissutale di sostanza infusa (9,10,11). Anche sostanze ad alto peso molecolare iniettate con questo metodo fuoriescono dal letto vascolare e si ritrovano nello spazio interstiziale (12). Lo scopo del nostro studio e' stato quello di provare l'efficacia di questo trattamento nelle fasi iniziali dell'infezione nel piede diabetico. Uno studio precedente (13), aveva gia' dimostrato l'efficacia della tecnica nel piede diabetico con ulcere plantari; era importante dunque valutarne l'utilizzo nelle fasi piu' precoci dell'infezione, allo scopo di evitare le complicanze piu' drammatiche.

Descrizione dei casi Abbiamo trattato ambulatoriamente dodici pazienti affetti da diabete mellito tipo 2 (NIDDM) che presentavano un piede diabetico di grado 0 o 1 secondo la classificazione di Wagner (14). Solo in tre pazienti era presente un'ulcera neuropatica del piede in sede plantare, maleodorante, con secrezione siero-purulenta, ma superficiale ed in due pazienti era presente una piccola ulcera interfalangea, con intensi segni di flogosi e scarsa secrezione siero-purulenta. Tutti i pazienti mostravano edema del piede con modificazioni piu' o meno marcate del colorito cutaneo del dorso del piede e dolore variabile. Nei casi in cui era presente un'ulcerazione abbiamo eseguito un tampone colturale che ha evidenziato, nei vari casi, la presenza dei seguenti microorganismi: Pseudomonas Aeruginosa (5 rilevazioni); Serratia marcescens (1 rilevazione); Staphylococcus aureus (3 rilevazioni); Enterococcus faecalis (1 rilevazione); Xanthomonas maltophili (1 rilevazione). In tutti i casi veniva eseguito anche un antibiogramma. Esami strumentali vascolari, ai quali sono stati sottoposti tutti i pazienti, escludevano la presenza di una arteriopatia dei grossi vasi emodinamicamente significativa. In particolare l'ecocolordoppler mostrava quasi uniformemente, la presenza di placche fibrocalcifiche diffuse che provocavano, nei casi peggiori, alterazioni velocimetriche distali modeste, con un indice di Winsor sulle aa. tibiali posteriori sempre compreso tra 0.85 e 1.15; anche le alterazioni pletismografiche erano assenti o modeste. Tutti i Pazienti sono stati sottoposti ad elettromiografia che ha dimostrato in tutti i casi la presenza di una neuropatia sensitiva o mista di medio o lieve grado. Una radiografia del piede colpito, eseguita su tutti i pazienti, mostrava in cinque casi piccole aree di rarefazione ossea metatarsale. Teicoplanina, Ciprofloxacina e Ceftazidime furono gli antibiotici utilizzati nella tecnica, scelti in base all'antibiogramma nei casi ulcerati, negli altri casi e' stato usato sempre il Ceftazidime. Il trattamento loco-regionale con tecnica di Bier fu eseguito con il seguente schema: a paziente supino, veniva posto un manicotto di uno sfigmomanometro a mercurio sotto il ginocchio e portato ad una pressione di 300 mmHg. Uno degli antibiotici selezionati (Teicoplanina 200 mg o Ciprofloxacina 500 mg o Ceftazidime 1 gr) veniva dissolto in 100cc di soluzione salina fisiologica e la soluzione veniva lentamente iniettata in una vena dorsale del piede. L'infusione durava almeno 15 minuti. Il trattamento veniva ripetuto una volta al giorno per cinque giorni. Non e' stato somministrato nessun altro farmaco che non fosse gia' usato dal paziente prima dell'arrivo alla nostra osservazione (antidiabetici orali, Pentoxifillina e FANS). Dieci pazienti mostrarono una rapida risoluzione dei segni di flogosi e quelli con le ulcere plantari mostrarono una netta riduzione delle secrezioni siero-purulente ed una negativizzazione delle culture; due pazienti riportarono un miglioramento, con parziale riduzione dell'area di flogosi. I due pazienti con le ulcere digitali migliorarono notevolmente, utilizzando una concomitante terapia locale con idrocolloidi semipermeabili, anche in questi casi ci fu la negativizzazione delle culture. In tutti i casi il miglioramento ha permesso la continuazione del trattamento con antibiotici per os a domicilio, senza bisogno, inoltre, di ulteriori antidolorifici e di ospedalizzazione. Abbiamo poi seguito i Pazienti per due mesi, uno solo di essi ha presentato un nuovo episodio di infezione analogo al precedente. I Pazienti con le ulcere sono migliorati e, a due mesi di distanza, mostravano una riduzione delle dimensioni delle stesse, anche se nessuno di essi presentava una guarigione completa. I pazienti hanno tollerato bene il trattamento, pur riferendo un certo disagio iniziale durante il gonfiaggio del manicotto, sensazione destinata a scomparire dopo pochi minuti. In un solo paziente, dopo la quarta iniezione, si e' osservata una reazione limitata di tipo flebitico nel sito di iniezione, risoltasi rapidamente dopo somministrazione di FANS.

Discussione L'uso e l'attivita' degli antibiotici nei pazienti diabetici con gangrena del piede ha dato risultati contraddittori (15,16). La presenza di alterazioni del letto microcircolatorio sembra essere un fattore limitante alla diffusione della sostanza antibiotica nei tessuti perivasali (17). Probabilmente, il livello tessutale dell'antibiotico rappresenta uno dei punti cruciali per l'eradicazione dell'infezione e solo un'alta concentrazione della sostanza battericida puo' renderla possibile. La tecnica di Bier ha mostrato capacita' di diffondere le sostante iniettate negli spazi vascolari ed interstiziali rapidamente ed in quantita' elevata (8). Per questo la terapia antibiotica loco-regionale sembra poter essere un metodo valido e razionale per ottenere un'elevata quantita' tessutale di farmaco concentrandola in un'area piuttosto limitata. La rapida risoluzione, completa o parziale, dei segni di flogosi nei dodici pazienti trattati con antibiotici iniettati mediante tecnica di Bier, confermerebbe le considerazioni fatte sull'importanza della concentrazione tessutale del farmaco e sulla relazione tra questa e l'attivita' antibatterica . Tale via di somministrazione sembra quindi un metodo valido, razionale e poco costoso per il trattamento delle infezioni nel piede diabetico, in particolare per prevenire l'evoluzione verso la gangrena; merita quindi ulteriori studi per valutarne l'efficacia in casistiche piu' ampie.

Bibliografia

1)Sitonen OL, Niscanen LK, Lasko ML et al.: Lower extremity amputations in diabetic and non diabetic patients. Diabetes Care 16, 16-20, 1993

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3)Mumme A, Ernst R, Kemen M and Zumtobl V: Intra-arterial treatment of stage IV arterial occluisive disease with ceftizoxime. Drug Invest 4, 17-20, 1992

4)Pflug JJ: Bier’s intravenous method for prostaglandin E treatment of critical ischaemia of the leg. VASA 17, 42-46, 1988

5)Partsch H: New therapeutic concept in Angiology. Critical Ischaemia 2(4), 28-31, 1993

6)Cagnoni ML, Vannucchi PL, Ghersetich I, Magini B, Cappugi P, Lotti T: Infusione pressoria retrograda di defibrotide: un nuovo tipo di terapia fibrinolitica nel trattamento delle ulcere degli arti inferiori su base ischemica. Giornate di Terapia in Dermovenereologia - Giardini Naxos, 28-29 gen 1995

7)Cagnoni ML, Vannucchi PL, Berti G, Lotti T: Retrograde intravenous pressure infusion: a new therapeutical approach to cutaneous ulcers derived from acute and chronic peripheral ischaemia. Journal of Investigative Dermatology April 1995 104 (4): 663

8)Langer K, Seidler C, Partsch H: Ultrastructural study of the dermal micro-vasculature in patients undergoing retrograde intravenous pressure infusions. Dermatology 1996; 192 (2): 103-109

9)Jochmann W, Koenig B, Mostbeck A: Experimentelle Untersuchungen zur Erzielung hochster Gewebekonzen trationen intravenose Druckinfusion in arterille gesperrte Extremitaten. Cor Vaa 1990; 1: 17-24

10)Partsch H: Treatment of resistant leg ulcers by retrograde intravenous pressure infusion of urokinase. Phlebology 1991; 6: 13-21

11)Beaumont AC, Gallagher J, Hamann W, Wedley JR: The distribution of drugs administered using the Bier’s technique. Anaesthesia (ENGLAND) Jun 1989, 44 (6): 529-30

12)Duckworth C, Fisher JF, Carter SA, Newman CL, Cogburn C, Nesbitt RR: Tissue penetration of clindamycin in diabetic foot infection. J. Antimicrob. Chemother. 31: 581-584

13)Seidel C, Buhler-Singer S, Tacke J, Hornstein OP: Therapeutic superiority of regional retrograde venous antibiotic pressure infusion versus systemic venous infusions in diabetic patients with infected neuropathic plantar ulcers. Hautarzt 45 (2): 74-79, Feb 1994

14)Wagner FW Jr: A classification and treatment program for diabetic neuropathic and dysvascular foot problems, in American Academy of Orthopaedic Surgeons: Instructional Course Lectures, vol. 28 St. Louis 1979, Mosby-Year Book

15)Hughers CE, Johnson CC, Bamberg DM: Treatment and long term follow up of foot infections inpatients with diabetes and ischaemia: a randomized prospectivew, doubleblind comparison of cefoxitin and ceftizoxime. Clin Ther 10 (Suppl A.) 1987: 36-49

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17)Hirschl M, Kundi M, Hirschl AM, Georgopoulos A: Effect of Macro and Microcirculatory Functions on Ceftriaxone Concentrartions in Tissue of Patients with Stage IV Peripheral Arterial Occlusive Disease. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan 1995: 15-19

Riassunto. - Sono stati trattati ambulatoriamente dodici pazienti diabetici NID, affetti da piede diabetico con segni di infezione (grado 0 e 1 della classificazione di Wagner). La tecnica usata per l'infusione dell'antibiotico e' stata quella con blocco di Bier, mediante occlusione del flusso arterovenoso con manicotto alla gamba ed infusione dell'antibiotico, opportunamente diluito, in una vena dorsale del piede. Gli antibiotici usati, sulla base dell'antibiogramma, sono stati la Teicoplanina, la Ciporofloxacina ed il Ceftazidime. La risposta a tale terapia e' stata buona, con la possibilita' dopo cinque giorni di proseguire il trattamento a domicilio per os senza complicazioni. Questo tipo di tecnica infusiva sembra quindi efficace nelle infezioni del piede diabetico.

Parole chiave. Infezione del piede, infusione intravenosa, infusione venosa retro-grada, NIDDM, osteomielite, piede diabetico, tecnica di Bier, ulcera trofica.

Abstract. - Twelve patients with osteomyelitis or diabetic foot infections was admitted to our ambulatory service. The treatment of septic lesions was performed by a loco-regional therapy with Bier’s block, retrograde intravenous pressure infusion (R.I.P.I.), administering antibiotic in a foot vein after occlusion of circulatory flow below the knee. The antibiotics infused by this technique were Teicoplanin, Ciprofloxacin and Ceftazidime. The antibiotic administration by Bier’s technique was followed by a rapid clinical improvement. This new kind of therapeutic approach seems useful in the treatment of diabetic foot infections.

Key words. Bier's tecnique, diabetic foot, foot infection, intravenous infusions, Non-Insulin-Dependent-Diabetes-Mellitus, osteomyelitis, retrograde intravenous infusions, trophic ulcer.

Corrispondenza a: dott. Roberto Polignano, Ospedale S. Maria Nuova, U.O. Medicina 2 (amb. Angiologia), p.zza S. Maria Nuova 1, 50122 FIRENZE E-mail: polignan@dada.it - tel 3382518571

Management of diabetic foot infections with regional retrograde venous antibiotic infusion.